水凝膠劑作為新型的生物材料可以應用在傷口敷 裹、藥物釋放載體以及農林育種等諸多領域。羧甲 基纖維素鈉具有一定的吸水吸濕能力，因此用該材料制備的水凝膠不僅含水量高，且具有一定的生物 降解性。因此，本實驗采用羧甲基纖維素鈉制備布 洛芬水凝膠，用滯留時間法考察布洛芬凝膠劑的透 皮特性，以期為臨床應用提供理論基礎。
1材料與方法 1.1材料1.1.1動物：大鼠20只，雌雄不限，體重（200 ±20) g，購自天津市實驗動物中心。
1.1.2儀器：TK-6A型透皮擴散實驗儀（上海得 莘實業有限公司）；UV-1601型紫外分光光度儀 (日本島津）；JA3003電子天平（中國上海分析儀 器廠)。
1.1.3藥物和試劑：布洛芬（浙江省巨化集團公 司制藥廠)、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na,中國醫藥 公司北京采購供應站)、氫氧化鈉（天津化學制劑 三廠)、尿素（天津市華東試劑廠)、無水亞硫酸鈉 (天津東麗區泰蘭道化學試劑廠)、95%乙醇（天津 化學試劑有限公司）。
1.2實驗方法1.2.1動物皮膚制備：將健康大白鼠斷頸處死， 立即取腹部皮膚，去除皮下脂肪及粘液組織。采用 化學脫毛法，以水溶液將鼠皮脫毛，用生 理鹽水洗凈，置低溫冰箱保存備用（-25T)。 1.2.2 4%布洛芬溶液劑的配制：取布洛芬4.0 g 用95%乙醇30 ml溶解，另取脲10.0 g，亞硫酸鈉 0.1 g用適量蒸餾水溶解，氫氧化鈉0.776 g用適量 蒸餾水溶解，將3種液體混合并加蒸餾水至100 ml,調節 pH 至 7.52 ~ 7.57。
1.2.3凝膠劑的制備：取2.5 gCMC-Na于40ml蒸 餾水中溶脹12 h。取布洛芬4.0 g用95%乙醇30 ml 溶解，另取脲10.0 g、亞硫酸鈉0.1 g，用適量蒸 餾水溶解，取氫氧化鈉0.776 g用適量蒸餾水溶解， 再與溶脹的卡波姆凝膠混合并加蒸餾水至100 ml， 制成含2 %卡波姆的布洛芬凝膠劑。含5%、7.5% 的含藥MC凝膠劑制備方法同上。
1.2.4空白基質的配制：分別取按照處方量取MC 于100 ml蒸餾水中溶脹12 h，制成基質濃度為 2.5%、5%、7.5%不含布洛芬的MC凝膠。
1.2.5透皮吸收試驗方法：采用Franz試驗擴散裝 置，將皮膚固定于擴散池的給藥室與接受室之間， 兩池有效面積為2.83 cm2,接受室容積約8 ml。真 皮一側與接受液接觸。接受液為蒸餾水。取樣品3 ml分別置于釋放室中水浴溫度（37.0 ±0.5)T，待 水浴槽溫度達到預置試驗溫度時，將F_擴散池 放人槽孔內。試驗開始時刻為0時刻，在設定時間 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 24、 48、 72 h時刻取樣5 ml,將樣液置于試管中，然后立即向 接受池補充等體積同溫度的蒸餾水。
1.2.6測定方法：采用紫外分光光度法測量各時 間點樣品溶液中布洛芬的含量。在190 ~ 300 nm范 圍內測得布洛芬在220 nm和264 run處均有較大吸 收，而MC溶液在200 - 400 rnn間無吸收，所以測 定波長定為220 nm。
1.2.7標準曲線的制備：分別取布洛芬的儲備液 (0.1 mg/ml) 2.25、2.00、1.00、0.50、0.05 ml 加 入容量瓶中，加人乙醇至5 ml,搖勻，制成濃度為 45、40、20、10、1 /ig/ml的標準液。以無水乙醇為 空白對照，在220 nm處測量吸收度A，對結果進 行線性回歸分析。
1.2.8接受液含量的測定：將樣品溶液稀釋適當 倍數，以相應的空白基質透過液或蒸餾水為空白對 照，于220 nm波長處分別測其吸收度。
1.2.9數據處理：將測定的吸收度值代入標準曲 線方程，再按稀釋倍數得到原樣液的濃度（Ci)。 按照下式計算單位面積累積滲透量（Q):式中0為第n次取樣時的累積滲透量，F為接 受池的體積，K為第i次取樣的體積（7ml)，（^為 第i次取樣測得的接受液中藥物濃度，Cn為第《個 取樣點濃度（；ig/ml)。A為擴散滲透面積（cm2)。
以0值為縱坐標，時間t為橫坐標進行線性 回歸所得方程為Higuchi方程，其斜率即為透皮速 率常數/〔邱_ (or^hr1〕。截距與斜率的比值即 為經皮給藥后到達穩態藥物濃度所需的時間（滯留 時間）r—。滲透系數尸„ (cm/h) =J/C。（C。••擴 散池中的藥物初始濃度，由7^ = V/ (6D#)，得到表觀擴散系數Z)w=^，表觀分配系數 2結果2.1布洛芬的標準曲線以布洛芬標準溶液的吸收度為縱坐標，布洛芬 濃度為橫坐標，按最小二乘法進行線性回歸，得回 歸方程：A = 42.73548C +0.014004 (r = 0.9999，/I = 3)，當布洛芬濃度在l~45fzg/ml范圍內線性關 系良好。
2.2布洛芬凝肢劑的外觀評價含1.25%CMC-Na的布洛芬凝膠劑粘滯性好， 透明度、流動性均好；5%CMC-Na的布洛芬凝膠劑 流動性差、透明度極差。
2.3凝膠劑經皮滲透試驗 2.3.1不同濃度基質布洛芬凝膠劑的累積透過量： 由表1可見，短時間內，2.5% CMC-Na凝膠劑中 布洛芬的透過量相對高一些。而基質濃度的高低， 對凝膠劑中布洛芬的累積透過量影響不顯著。
2.3.2不同濃度基質對布洛芬體外經皮滲透的影 響：從表2擬合的動力學方程，1.25%、2.5%、 5% CMC-Na的布洛芬凝膠劑相關系數相差不多， 布洛芬凝膠劑的穩態流量、滲透系數沒有差異，表 觀擴散系數、表觀分配系數以及滯留時間稍有不同。
表1不同濃度CMONa布洛芬凝膠劑透過置（figA™2, n = 3，無士 J)
時間（h)1.25%2.5%5%0.50.66±0.0551.119 ±0.01230.808±0.10413.59 ±0.1594.976±0.2303.754 士 0.2021,57.452 ±0.2479.05 ±0.3526.632 ±0.274211.989 ±0.29913.8 ±0.5579.729 ±0.315318.243 ±0.42219.746 ±0.61614.12 ±0.363425.386 ±0.55627.125 ±0.73419.187 ±0.404532.227 ±0,67934.354 ±0.81724.286 ±0.412638.619 ±0.7840.35 ±0.84929.28±0.427846.428 ±0.92949.718 ±0.97538.505 ±0.4391054.597 ±1.05561.316± 1.08848.963 ±0,4962481.024±1.68785.342± 1.23067.716 ±0.50948124.048 ±2.317120.44 ±1.280104.11 土 0.80072165.302 ±3.339153.92 ±1.326139.97 ±0.830表2不同濃度MC布洛芬凝膠劑的體外滲透參數（h)
CMC-Na(%)動力學方程T穩態流量厶 (ng* (cnf-h)'1]滲透系數 Pm (cm/h)滯留時間 TH (h)表觀擴散 系數Dapp表觀分配 系數1.25y=：2220.4x+ 15291.10.97422220.40.05556.88658.19380.12462.5y== 2058.4x+ 18496.30.95812058.40.05158.98586.27960.15085y== 1886.4x+ 12158.40.97521886,50.04726.44498.75520.09913討論以親水凝膠為載體的藥物釋放體系具獨特的物 理、化學和生物學性質，成為當前藥物釋放系統研 究的熱點之一，被廣泛用于各種給藥劑型。CMC- Na 易于分散在水中形成澄明的膠狀液，對熱較穩 定，無毒無刺激性，是一優良的凝膠劑基質。與親 水凝膠基質卡波姆相比，其制備過程更加簡單。
由Bany等[2]提出的滯留時間法是分析體外經 皮滲透數據最常用的方法，盡管皮膚的特性和結構 很復雜，該模型能很好地描述藥物的體外經皮滲 透，客觀地評價各藥物經皮滲透的特性的準確性。 根據某藥物的經皮滲透參數大小可以判斷某藥物是 否可以開發成經皮給藥系統，對于臨床用藥具有很 大的指導意義[3]。
本課題組前期的研究表明，l%Cap的布洛芬 凝膠劑與其它兩種凝膠劑相比，透明度較好，流動 性適宜，基質與皮膚的粘附性好，符合藥典外用凝 膠劑的制備和質量要求。但是藥物的透皮速率常數 (即穩態流量）較小[4]。而我們采用CMC-Na制備 的布洛芬凝膠劑經皮釋放結果顯示，與l%Cap的 布洛芬凝膠劑相比，2.5%CMC - Na布洛芬的穩態 流量增加近4倍。但由于該凝膠的Hag較長，又考 慮到外用制劑的外觀和可涂布性，選用5%甲基纖 維素為基質的布洛芬凝膠劑更適于臨床應用。