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寡糖生物學活性功能的研究進展

發布日期:2015-06-08 15:33:42
寡糖(Oligosaccharides)—般是指由3~10個分子的單糖組成的聚合物。 在自然界中,寡糖類與蔗糖、麥芽糖和乳糖等一般雙糖類不一樣,很少以游 離狀態存在。寡糖及糖綴合物廣泛的存在于生命體內,是重要的信息物質, 參與多種生命活動。寡糖由于單糖分子、結合位置和結合類型的不同,種類 繁多,功能各異,有著多種重要的生物活性。 1.1.1胃腸道活性
純寡糖是寡糖類化合物中結構最簡單的一類寡糖,但其卻具有許多重要 的生物功能。純寡糖(如乳果糖、果聚糖、大豆低聚糖、異麥芽糖、半乳糖寡 糖等)可作為一種促雙歧桿菌生長因子(bifidus factor,BF)[I]。所謂促雙歧桿 菌生長因子是指能促進雙歧桿菌生長繁殖的一大類天然及合成物質,能提高 人體免疫力,使腸道內pH值下降,抑制腸道有害菌生長,產生B族維生素, 分解致癌物質,促進腸蠕動及蛋白質吸收。已知的這類物質約有20多種,半 乳糖寡糖(Galacto-oligosaccharide, G0S)就是其中最具有代表性的一個。 Shuichi Yanahara等『2]通過雙岐桿菌培養實驗和動物實驗證實了 G0S具有高 效、專一地促進雙歧桿菌生長,改善動物腸道內菌群分布,促進鈣的吸收, 提高食物轉化率,降低血清膽固醇含量及盲腸內pH值等生物活性,人體攝 入適量的BF可以促進雙歧桿菌的增值并增強其活性,有益于調整微生物群 落的分布。
除此以外,天然的純寡糖還有其它如供能、預防蛀牙、降低血脂及促進 礦物質吸收等十分重要的功能大豆低聚糖有拮抗機體過氧化損傷及降脂 作用。果寡糖(fruco-oligosaccharide)飲用后鈣、鐵、鎂的吸收率均有上升趨
勢。基于純寡糖的上述功能,人們已開發出許多寡糖類保健食品。
某些純寡糖也有一定的副作用,如大豆低聚糖中的棉子三糖和水蘇四糖 不能被胃和腸上段的消化酶消化,而被結腸中的細菌發酵產氣,引起腸胃脹 氣,被稱為大豆脹氣因子,是大豆的抗營養因子之一[4]。
1.1.2增強造血功能活性
中藥具有純天然、副作用低等優點,但成分復雜,作用機理不易闡明, 使得中藥難以得到國際公認。目前,生物學家們主要通過提取中藥中的有效 成分來改變這種狀況。糖類作為中藥中普遍存在的成分,成為中藥有效成分 研究的關鍵對象之一。近幾年從中藥中提取出的寡糖有效成分有很多,其中 地黃寡糖、甘草及巴戟天中的寡糖研究尤其引人矚目。
地黃低聚糖(rehmannia glutinosa oligosaccharide, RGOS),是從地黃多糖 中進一步分離提取的有效成分。實驗研究證明,GROS可以使快速老化模型 小鼠(SAMP8)的CFUS、CFU-GM和GFU-E明顯增多[5],并且可以使外周 血中降低的WBC數明顯增加。由此提示GROS可刺激SAMP8小鼠造血干 細胞、主細胞的增殖分化。集落刺激活性實驗顯示GROS可使小鼠體內的集 落刺激因子產生明顯增多。小鼠骨髄組織學研究結果也進一步證實了 GROS 可增強SAMP8小鼠造血功能的作用。上述這些實驗結果揭示GROS可以增 強SAMP8小鼠的造血功能。此外,GROS對實驗性糖尿病高血糖大鼠糖代 謝尚有調節作用。
1.1.3促有絲分裂活性
甘草根的果膠多糖類中提取出的中性低聚糖一多 羥糖酸組分,具有抗補體和促有絲分裂活性其中,最長和最短的低聚糖 一多羥糖酸組分,具有相對強的抗補體活性,而其余所有低聚糖一多羥糖酸 組分,僅表現弱的抗補體活性,但有顯著的促有絲分裂活性。
1.1.4抗抑郁活性
中藥巴戟天系茜草科巴戟屬植物巴戟天(M?rinc/ai/ow)的根經
炮制而成的傳統中藥,具有補腎壯陽、強筋祛風之功效。崔承彬等經各種抑 郁模型篩選發現,巴戟天提取物有明顯的抗抑郁活性。經進一步萃取、透析、 凝膠柱色譜及高效液相色譜等分離手段得到4個具有顯著抗抑郁活性的寡糖 單體m,結構式見圖1-1。
圖1-1巴戟天寡糖結構
寡糖能在多個途徑、多個層面對免疫系統進行調節。甲殼素是N-乙酰基 -D-葡萄糖胺以P-1,4苷鍵結合而成的多糖。它是蟹、蝦、昆蟲等的外骨骼及 蘑菇等菌類的細胞壁的構成成分,是廣泛存在于自然界的天然髙分子物質。 它的脫N-乙酰基化合物稱為殼聚糖。甲殼質、殼聚糖部分酸解可分別得到幾 丁寡糖(chitin oligosaccharides)和殼寡糖(chitosan oligosaccharide)。
幾丁寡糖是指N-乙酰葡萄糖胺以& -1,4苷鍵連接而成的3~10個單元的 低聚糖(GluNAc3-GhiNAclO)。殼寡糖是D-葡萄糖胺通過1,4鍵合而形成的 3M0個單元的低聚糖。殼寡糖具有調節激素分泌、調節人體內pH值、增強 人體免疫力的功能,且容易被人體吸收(吸收率接近100% ,是殼聚糖的數十 倍),在改善食品結構,提高食品保水性能方面有重要作用。此外,殼寡糖具
有能被溶菌酶分解的性質,可以使用殼寡糖的衍生物作為醫療診斷的指標m。
在醫藥方面,近年鈴木等發現N-乙酸殼寡六糖具有很高的抗感染、抗癌 活性;Minami等人也驗證了殼寡糖對傷口的愈合有顯著的作用,有望成為實 用的醫用品;另外發現幾丁寡糖、殼寡糖還在植物生長、分化及生物體抗御 方面具有信號傳導活性[91。
殼寡糖作為早期腫瘤的治療藥物,具有刺激淋巴細胞攻擊癌細胞和抑制 癌細胞轉移的功能。其作用機理為乙酰氨基葡萄糖或氨基葡萄糖殘基與巨噬 細胞表面受體結合后,激活巨噬細胞釋放IL-l,同時引起T細胞表面IL-2受 體表達,而這又加速了 T細胞成熟而釋放IL-2, IL-2與受體結合后,進一步 加速T細胞分化為細胞毒性T細胞,從而產生抗腫瘤作用[1'
中科院大連化物所1805組用殼寡糖腹腔注射昆明種小鼠,檢測了抗體生 成細胞,血淸溶血素水平,ConA誘導的T淋巴細胞轉化率,遲發型超敏反應, 試驗結果證明,殼寡糖能顯著增強小鼠的體液免疫功能和細胞免疫功能[11]。 此外,RinaSaksena等從水牛的乳汁中提取出一種五糖寡糖,也具有重要的 免疫活性。其結構為:GlcNAcS (1—3) Gale ( 1 —4) GlcNAcP (1—3) Gal P(1 —4)G1L這種寡糖經過處理后注入BALB/c小鼠體中,可同時誘發小 鼠產生遲發型超敏反應應答和產生基于巨噬細胞數童的非特異性免疫應答 實驗結果提示該五糖寡糖是一種免疫刺激劑。
1.1.6抗病毒活性
許多天然寡糖提取物具有重要的藥理活性。研究者根據它們的作用機理 和構效關系進行合理的結構改造修飾,可以得到一些有更好藥理活性、更低 毒副作用、更適于作為藥物使用的化合物。KanameKatsuraya等合成的磺酸 化的寡糖有很好的抗HIV活性[1'這些化合物是由4?6個單糖組成的羅布 寡糖衍生物,其化學式如圖1-2。
圖1-2羅布寡糖的衍生物 Figure 1-2 Ramification of Loboligosaccharide
K.Katsuraya等詳細研究了這些衍生物的合成及其構效關系,發現單糖數 越多,其抗HIV活性越髙;寡糖的礎酸化程度越高,其活性也越高;R基團 的碳原子數適當提高,也使得化合物的抗HIV活性提高。最終發現磺酸化程 度最大的十二焼基羅布六糖寡糖具有最高的抗HIV活性和最低的細胞毒性。
1.1.7抗菌活性
早在1979年,Allan等就發現殼寡糖對多種微生物如真菌,藻類和一些 細菌顯示出廣譜抗菌活性。其抗菌活性在真菌和藻類比細菌表現的更為直接。 研究表明,殼寡糖對大多數的植物病原真菌孢子萌發形成菌絲體和細菌的生 長均有一定程度的直接抑制作用,但不同性質的殼寡糖或對不同的病原菌, 其抑制強度有很大的差異.
殼寡糖的抗菌作用主要通過兩種途徑實現種是殼寡糖通過吸附在細 胞表面,形成一層高分子膜,阻止了營養物質向細胞內的運輸,從而起到抑 菌、殺菌的作用;另一種機理是殼寡糖通過滲透進入細胞體內,吸附細胞體 內帶有陰離子的細胞質,并發生凝絮作用,擾亂細胞正常的生理活動,從而 殺滅菌種[15]。不僅殼寡糖具有抑菌活性,許多由微生物胞外分泌的多糖降解 得到的寡糖類物質也具有較強的抗菌性,比如黃原膠寡糖(oligoxanthan)對番 茄早疫病菌等植物致病真菌具有較強的抑制。
Ziradn也是一種祌奇的寡糖類藥物,它是由2個原酸酷、1個硝基糖、1 個亞甲基二氧基團和2個芳香酯殘基構成的整個分子包含35個手性原子[16]
的化合物.Ziracin和扁枝衣霉素'居拉霉素、阿維霉素等都是屬于晚霉素抗 菌素家族,而且是開發用于人類的晚霉素抗菌素家族的惟一成員。作為抗菌 素類藥物,Ziracin還有其獨特之處,它不但對抵抗革蘭氏陽性菌有很高的活 性,而且對耐甲氧西林的葡萄球菌素、耐萬古霉素的腸球菌素也有很高的活 性。雖然在Zimcin第二及第三階段的研究中出現安全問題,使得Ziracin沒 有成為藥物,但這也為以后開發抗菌素提供了新思路。
1.1.8抗炎活性
炎癥反應的起始過程是由選凝素(sdectin),一種能與碳水化合物結合的 受體所調控的|17]»選凝素是一類處于細胞表面的生物受體,它能特異性的識 別寡糖分子,并與之結合從而實現細胞間的選擇性結合。目前發現的與免疫 反應有關的選凝素共有3種類型:E2, P2, L2選凝素[1S1。動物模型顯示所 有3類選凝素均在急、慢性炎癥中發揮作用,但作用條件卻有所不同。研究 發現一類同時能被3類選凝素識別的四糖結構sLex與sLea,這兩種寡糖的區 別僅在于它們分子中半乳糖基和巖藻糖基與N-乙酰氨基葡萄糖的連接方式 不同,但其空間取向相似。雖然sLex與選凝素在體外結合較弱,但其的確具 有顯著的抗炎效果,現已進入臨床[19]。
1.1.9抗凝血活性
聚陰離子寡糖有著良好的抗凝活性。研究發現了大量副作用較小的抗凝 劑,其中以低分子量肝素(LMWH)最為突出,此外還有硫酸軟骨素B、合成 二麥芽糖酰胺酸及與抗凝血酶III (ATII1)結合的肝素五糖等。肝素與ATII1結 合的部分為一獨特的五糖結構,約占自然肝素的1 /3以下,稱為核心五糖@]。 當低分子量肝素(包括核心五糖)與ATIII結合,后者被激活,直接與凝血酶 Xa因子作用產生抗凝作用。當在普通肝素存在下,除凝血酶Xa因子以外, Ila因子還可與肝素和ATIII形成的復合物結合,同時產生抗凝活性和出血副
作用pl】。所以LMWH與許多寡糖有較小的副作用。寡糖保持了較好的抗凝 活性,副作用又小,而且它有了合成的可能性,可以得到單一化合物,符合 當今藥物開發的大趨勢。
1.1.10其他活性
肝素是一種髙硫酸化、復雜、多分散的線形糖胺聚糖(GAG),其摩爾 分子質量范圍為5X103?4X104。經化學解聚或酶催化解聚肝素可得到低分 子量肝素(LMWH)及肝素寡糖,肝素寡糖仍然是不均勻聚合物的混合物,其 分子童分布為P?8)X103。但與肝素相比,肝素寡糖藥理學分布曲線得到改 善,表現出較好的抗血栓活性和其它生物藥效,并且減少了副作用,因此近 年來肝素寡糖得到廣泛研究[22]。LMWH已被證明是預防DVT安全而有效的 藥物,目前正在進行新的適應性研究,其中之一是對于變態反應性哮喘的病 人吸入LMWH可以改善其肺功能,超低分子肝素被認為能夠抑制冠狀和外 周動脈硬化的形成% 24]。
寡糖作為一種天然的高分子物質,廣泛存在于自然界之中,來源十分豐 富。近年來,隨著分子生物學、藥學、現代分析化學等多學科領域的飛速發 展,寡糖類物質所具有的眾多其他物質無可比擬的生物活性逐漸吸引了人們 的目光。在如今科技高速發展的21世紀,該類物質的研究、開發與利用必將 具有更加廣闊的前景。